小細胞肺がんの化学療法とデュルバルマブ併用療法について
小細胞肺がんは肺がん全体の約15％を占める疾患で、進行が早く転移しやすい特徴があります。
進展型小細胞肺がんに対しては、従来から白金製剤（シスプラチンまたはカルボプラチン）とエトポシドの併用療法が標準治療として用いられてきました。
近年では、免疫チェックポイント阻害薬であるデュルバルマブ（商品名：イミフィンジ）を併用することで、治療効果の向上が期待できるようになっています。この記事では、カルボプラチン＋エトポシド療法を中心に、デュルバルマブ併用療法の詳細について解説します。
カルボプラチン＋エトポシド療法の基本情報
カルボプラチンとエトポシドは、それぞれ異なる作用機序でがん細胞の増殖を抑える抗がん剤です。カルボプラチンは白金製剤と呼ばれる薬剤で、DNA合成を阻害することでがん細胞の分裂を妨げます。エトポシドはトポイソメラーゼⅡ阻害薬として、DNAの複製過程を妨害する働きがあります。
適応となる患者さん
この治療法は、主に進展型小細胞肺がんの患者さんに適応されます。進展型とは、がんが片側の肺と近くのリンパ節を越えて広がっている状態を指します。具体的には、反対側の肺や離れた臓器への転移がある場合、がん性胸水や心嚢水がある場合などが該当します。
治療開始前には、腎機能や肝機能、骨髄機能などの確認が必要です。これらの臓器機能に問題がある場合は、投与量の調整や治療法の変更が検討されます。
投与方法とスケジュール
デュルバルマブ＋カルボプラチン＋エトポシド療法の標準的な投与方法は以下の通りです。
| 薬剤名 | 投与量 | 投与方法 | 投与時間 |
|---|---|---|---|
| デュルバルマブ | 1500mg | 点滴静注 | 60分以上 |
| カルボプラチン | AUC5～6 | 点滴静注 | 30分以上 |
| エトポシド | 80～100mg/㎡ | 点滴静注 | 30～60分以上 |
カルボプラチンの投与量は、Calvertの式を用いて個々の患者さんの腎機能に応じて算出されます。これは、腎機能によって薬剤の排泄速度が変わるためです。
治療効果：奏効率と生存期間について
デュルバルマブ＋カルボプラチン＋エトポシド療法の臨床試験では、以下のような治療効果が報告されています。
奏効率と生存期間のデータ
| 評価項目 | 結果 |
|---|---|
| 奏効率 | 79％ |
| 無増悪生存期間（中央値） | 5.1カ月 |
| 全生存期間（中央値） | 13.0カ月 |
奏効率79％という数値は、治療を受けた患者さんの約8割で腫瘍が縮小したことを意味します。無増悪生存期間とは、治療開始からがんが進行することなく過ごせた期間のことで、中央値が5.1カ月という結果です。
全生存期間の中央値13.0カ月は、従来の化学療法単独と比較して延長が認められており、デュルバルマブを併用することの意義が示されています。ただし、これらの数値は臨床試験における平均的な結果であり、個々の患者さんでは異なる経過をたどることがあります。
シスプラチンとの違い
デュルバルマブは、カルボプラチンだけでなくシスプラチンとの併用も可能です。シスプラチンとカルボプラチンは同じ白金製剤ですが、副作用のプロファイルが異なります。
シスプラチンは腎毒性や消化器症状が強く現れやすい一方、カルボプラチンは骨髄抑制が主な副作用となります。患者さんの全身状態や臓器機能、生活環境などを考慮して、どちらを使用するか判断されます。
主な副作用とその頻度
化学療法と免疫チェックポイント阻害薬を併用する治療では、様々な副作用が起こる可能性があります。重要なのは、それぞれの副作用の特徴を理解し、早期に発見して適切に対応することです。
血液毒性（骨髄抑制）
| 副作用 | 全グレード発現率 | グレード3以上の発現率 |
|---|---|---|
| 好中球減少 | 42％ | 24％ |
| 貧血 | 38％ | 9％ |
| 血小板減少 | 15％ | 6％ |
| 発熱性好中球減少症 | 6％ | 5％ |
好中球減少は最も頻度の高い副作用で、約4割の患者さんに認められます。好中球は感染症から体を守る白血球の一種で、これが減少すると感染症にかかりやすくなります。重度の好中球減少に発熱を伴う場合は、速やかな医療機関への受診が必要です。
貧血による倦怠感や息切れ、血小板減少による出血傾向なども注意が必要な症状です。定期的な血液検査によって、これらの変化を早期に把握することが大切です。
消化器症状
| 副作用 | 全グレード発現率 | グレード3以上の発現率 |
|---|---|---|
| 悪心 | 34％ | 1％未満 |
| 食欲減退 | 18％ | 1％ |
| 便秘 | 17％ | 1％ |
| 下痢 | 10％ | 1％ |
悪心（吐き気）は比較的多くの患者さんに現れる症状ですが、重症化するケースは少なく、制吐薬によってコントロール可能な場合がほとんどです。治療前には予防的に制吐薬が投与されます。
その他の副作用
| 副作用 | 全グレード発現率 | グレード3以上の発現率 |
|---|---|---|
| 脱毛 | 31％ | 1％ |
| 疲労 | 18％ | 2％ |
| 甲状腺機能低下 | 9％ | 0％ |
| 甲状腺機能亢進 | 5％ | 0％ |
| 間質性肺疾患 | 3％ | 1％ |
| 肝炎 | 3％ | 2％ |
| 大腸炎 | 2％ | 1％未満 |
| 1型糖尿病 | 2％ | 2％ |
脱毛は約3割の患者さんに認められますが、治療終了後には多くの場合で回復します。疲労感は治療中の生活の質に影響を与える症状のひとつで、適度な休息と活動のバランスが重要です。
免疫関連有害事象（irAE）について
デュルバルマブは免疫チェックポイント阻害薬であり、免疫機能を活性化させることでがんを攻撃します。この作用により、免疫系が正常な組織も攻撃してしまう免疫関連有害事象（irAE）が起こることがあります。
間質性肺疾患
肺に炎症が起こる副作用で、息切れ、呼吸困難、咳、発熱などの症状が現れます。発現頻度は3％程度ですが、重症化すると生命に関わる可能性があるため注意が必要です。
グレード2の症状では、副腎皮質ステロイド（プレドニゾロン換算で1～2mg/kg）の投与が検討されます。グレード3以上の重篤な場合で、ステロイド治療でも48時間以上改善しない場合には、他の免疫抑制薬の使用が考慮されることもあります。
大腸炎と下痢
免疫の働きによって大腸に炎症が起こり、下痢や腹痛が生じることがあります。重度の下痢では脱水症状を引き起こす可能性があるため、十分な水分摂取が重要です。
グレード2の症状が続く場合や、グレード3以上の重症例では、ステロイドの投与が検討されます。通常の下痢止め（ロペラミドなど）は、免疫関連の下痢を隠してしまう可能性があるため、使用には注意が必要です。
1型糖尿病
膵臓のインスリンを作る細胞が免疫の攻撃を受けることで、急激に血糖値が上昇する病態です。口渇、多飲、多尿などの症状や、激しい倦怠感、悪心嘔吐などが現れた場合には、速やかな受診が必要です。
劇症1型糖尿病として急激に進行するケースも報告されており、早期発見と迅速な対応が重要です。発症が疑われる場合には、デュルバルマブの投与を中止し、インスリン治療を開始します。
甲状腺機能障害
比較的頻度の高い免疫関連有害事象で、甲状腺機能亢進症と甲状腺機能低下症の両方が起こりえます。
甲状腺機能亢進症では、動悸、発汗、体重減少、不眠、手の震えなどの症状が現れます。一方、甲状腺機能低下症では、倦怠感、寒がり、便秘、体重増加、むくみなどが特徴的です。
無症状で進行することもあるため、定期的な甲状腺機能検査（TSH、遊離T3、遊離T4）によるモニタリングが推奨されます。
副腎皮質機能低下症
副腎からのホルモン分泌が低下することで、倦怠感、食欲不振、低血圧、電解質異常などが生じます。発現頻度は1％未満と低いものの、診断が遅れると重篤な状態（副腎クリーゼ）に至る可能性があります。
治療としては、ヒドロコルチゾンの補充療法が行われます。一度開始したホルモン補充は、自己判断で中断せず継続することが重要です。
投与量の調整が必要となる場合
患者さんの腎機能や肝機能の状態によって、薬剤の投与量を調整する必要があります。これは、臓器機能が低下していると薬剤の排泄が遅れ、副作用が強く出る可能性があるためです。
腎機能障害時の調整
| 薬剤 | 腎機能の指標 | 投与量調整 |
|---|---|---|
| カルボプラチン | 腎機能に応じてCalvertの式で算出 | 個別に計算 |
| エトポシド | 血清クレアチニン1.4mg/dL超 | 30％減量 |
| エトポシド | Ccr 15～50mL/min | 25％減量 |
| エトポシド | Ccr 15mL/min未満 | さらなる減量調整 |
腎機能の評価には、糸球体濾過量（GFR）やクレアチニンクリアランス（Ccr）、血清クレアチニン値などが用いられます。
肝機能障害時の調整
エトポシドは肝臓で代謝されるため、肝機能が低下している場合には投与量の調整が必要です。
| 肝機能の指標 | 投与量調整 |
|---|---|
| 総ビリルビン1.5～3.0mg/dL、またはAST>正常上限の3倍 | 50％減量 |
| 総ビリルビン3.0mg/dL超 | 投与中止 |
治療中の注意点と日常生活での対策
感染予防の重要性
好中球減少により感染症のリスクが高まるため、日常生活での感染予防対策が重要です。手洗いやうがいの徹底、人混みを避ける、マスクの着用などの基本的な対策を心がけます。
発熱（通常は38度以上）や悪寒、咳、のどの痛みなど、感染症を疑う症状が現れた場合には、速やかに医療機関に連絡してください。特に好中球が減少している時期の発熱は緊急性が高い状態です。
水分摂取と腎機能保護
特にシスプラチンを使用する場合、腎障害の予防として十分な水分摂取が推奨されます。治療前後には点滴による輸液が行われますが、自宅でも積極的な水分摂取を心がけることが大切です。
尿量が減少したり、体重が急激に増加したりする場合には、腎機能への影響が懸念されるため、医療機関に相談してください。
消化器症状への対応
悪心や嘔吐に対しては、予防的に制吐薬が処方されます。処方された薬は指示通りに服用することが重要です。食事は無理せず、食べられるものを少量ずつ摂取する方法が推奨されます。
下痢が続く場合には脱水を防ぐため、水分と電解質の補給を心がけます。症状が強い場合や血便がある場合には、速やかに受診してください。
体調変化の観察
免疫関連有害事象は治療開始後いつでも起こる可能性があり、治療終了後にも発現することがあります。以下のような症状に気づいた場合には、早めに医療機関に相談することが重要です。
・息切れや呼吸困難の出現
・持続する下痢や腹痛
・激しい倦怠感や食欲不振
・動悸や手の震え
・口渇や尿量の増加
他の薬剤との相互作用
化学療法を受ける際には、他に使用している薬剤との相互作用にも注意が必要です。
カルボプラチンやシスプラチンは、アミノグリコシド系抗菌薬やバンコマイシンなど腎毒性のある薬剤と併用すると、腎障害や聴覚障害のリスクが高まります。また、フロセミドなどの利尿薬との併用でも同様のリスクがあります。
シスプラチンとフェニトイン（抗てんかん薬）を併用すると、フェニトインの血中濃度が低下する可能性が報告されています。
市販薬やサプリメントを含め、使用している薬剤はすべて医療機関に伝えることが大切です。
治療継続の判断基準
副作用の程度によっては、デュルバルマブの投与を一時休止したり、中止したりする必要があります。これは、患者さんの安全を最優先にした判断です。
重度の免疫関連有害事象（グレード3～4）が発現した場合、多くはデュルバルマブの投与中止が検討されます。一方、グレード2の副作用では、症状がグレード1以下に回復するまで投与を休止し、改善後に再開することが一般的です。
ただし、投与休止や中止の判断は、副作用の種類や患者さんの全身状態、治療効果などを総合的に評価して行われます。
外来での治療継続について
この治療は基本的に入院または外来通院で実施されます。患者さんの状態が安定していれば、外来での治療継続が可能な場合もあります。
外来治療を受ける際には、副作用の早期発見と対応が特に重要になります。定期的な検査を確実に受けること、体調の変化を記録しておくこと、緊急時の連絡先を把握しておくことが大切です。
家族や周囲の方の協力も、安全な治療継続のために重要な要素となります。
治療効果の評価方法
治療の効果は、定期的な画像検査（CTやPETなど）によって評価されます。通常、数サイクルの治療後に効果判定が行われ、治療の継続や変更について検討されます。
腫瘍マーカーの推移も参考にされますが、画像検査による形態的な変化の評価が最も重要です。治療効果の判定には、RECIST基準と呼ばれる国際的な評価基準が用いられることが一般的です。
