非小細胞肺がん「EGFR」「ALK」「ROS1」「BRAF」遺伝子変異と使える分子標的薬

がん専門のアドバイザー、本村です。

当記事では非小細胞肺がんの遺伝子変異（「EGFR」「ALK」「ROS1」「BRAF」など）について解説します。

肺がんの85％を占める「非小細胞肺がん」では、遺伝子変異の研究と新薬の開発が目覚ましく、検査や治療法について大きな変化が起きています。

具体的には「肺がんの増殖に関連する遺伝子変異が明らかになり、その遺伝子変異に応じた薬が次々に開発されている」ということです。

2005年～今までは「EGFR」「ALK」という２つの遺伝子変異を調べて、陽性であればそれに対応できる治療薬を使う、という流れが一般的でした。

今後はそれに加えて「ROS1」、「BRAF」という別の遺伝子変異を調べて、それに対する薬を使っていく、という形になりつつあります。

「複数の遺伝子変異を検査し、それぞれに対応できる分子標的薬を使っていく」という非小細胞肺がん治療について詳しく解説していきたいと思います。

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→がんを治すための「たった１つの条件」とは？.

「遺伝子検査～治療薬選び」の基本

遺伝子変異とは何ぞや？という解説はここでは控えます。（変異と転座の違い、あるいはDNAの何番が欠損して・・・などという話は患者さんには必要ないと思うからです）

治療を受ける側として知っておきたいのは、

１．がん細胞の特徴＝遺伝子変異の状態を調べる
２．どの遺伝子変異があるのか、ないのかを把握する。
３．自分自身がどの薬を使えるのか把握する。

ことです。

１．がん細胞の特徴＝遺伝子変異の状態を調べる

がん細胞を採取して検査をすると、どの遺伝子に変異があるのか（陽性なのか）が分かります。

調べる遺伝子は「EGFR」「ALK」「ROS1」「BRAF」です。

技術的には、すべての遺伝子変異検査を1回で実施可能ですが2018年現在では「一度にすべての遺伝子を検査する」のは保険適用外（自費）です。

EGFRとALKの同時検査は保険適用されたので、まずその2つを検査することになります。いずれかが陽性であればそれに応じて治療を開始します。

これらが陰性ならば別の遺伝子を調べるという流れになります。なお、検査のたびに新たに細胞を体から採取する必要はありません。ある程度の質量の組織を採取していれば、小分けにして検査に出すことが可能だからです。

なお、「EGFR」「ALK」「ROS1」は2018年の段階で「調べるのはふつうのこと」です。「BRAF」はこれから検査対象として追加されるであろう遺伝子です。

２．どの遺伝子変異があるのか、ないのかを把握する。

・EGFR遺伝子変異　⇒　非小細胞肺がんの約30％（腺がんなら50％）の確率で起きる。
・ALK融合遺伝子転座　⇒　非小細胞肺がんの約5％に起きる。
・ROS1融合遺伝子転座　⇒　非小細胞肺がんの約1～2％に起きる。
・BRAF遺伝子変異　⇒　非小細胞肺がんの約1～3％に起きる。

３．自分自身がどの薬を使えるのか把握する。

それぞれ陽性の場合、使える薬は以下のとおりです。

・EGFR遺伝子変異　⇒　イレッサ（一般名ゲフィチニブ）、タルセバ（エルロチニブ）、ジオトリフ（アファチニブ）。これらに耐性がついたとき（効かなくなったとき）はタグリッソ（オシメルチニブ）が使えるかどうか検査する。

・ALK融合遺伝子転座　⇒　ザーコリ（クリゾチニブ）、アレセンサ（アレクチニブ）、ジカディア（セリチニブ）。

・ROS1融合遺伝子転座　⇒　ザーコリ（クリゾチニブ）

・BRAF遺伝子変異　⇒　まだ承認されている薬はない（2018年2月現在）。今後はタンフィラー（ダブラフェニブ）＋メキニスト（トラメチニブ）の併用療法が承認される可能性が高い。

EGFR遺伝子変異が鍵を握る、という状況は変わらず

ROS1、BRAFは最近になって明らかになった遺伝子変異で注目をされていますが、それでもこの変異が該当するのは1～3％と少数です。

そのため、従来から軸となっているEGFR遺伝子変異の有無が治療法を決めるうえで重要な役割を担っています。（EGFR遺伝子変異は2004年頃に明らかになったものです）

多くの人はEGFR遺伝子変異のみ陽性か、全て陰性ということになるからです。

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すべての遺伝子変異が陰性ならどうするのか

現時点で関連のある遺伝子変異が（EGFR・ALK・ROS1・BRAF）すべて陰性、という人が半数以上を占めることになります。

この場合、いわゆる「分子標的薬＝遺伝子変異向けの治療薬」は使えません。

使えるのは、従来からある「抗がん剤」か「免疫チェックポイント阻害薬」のみとなります。

※免疫チェックポイント阻害薬には「オプジーボ」と「キイトルーダ」がありますが、それぞれ別の記事がありますので、詳しくはそちらをご確認いただければと思います。

抗がん剤か免疫チェックポイント阻害薬か、というとき、当然新薬である免疫チェックポイント阻害薬が使えるかどうか、をまず調べることになります。

がん細胞の「PD-L1発現」を調べることによって、免疫チェックポイント阻害薬が使えるかは分かります。

・PD-L1発現が50％以上　⇒　免疫チェックポイント阻害薬のキイトルーダを使う
・50％未満　⇒　抗がん剤治療後、オプジーボかキイトルーダを使う

という流れが現在の基本的な流れになります。

使える薬の選択肢は増えているが・・・

がん細胞の特徴が明らかになり、様々な分析手法や新薬が登場していますが、どの薬を使ったとしても「がんを治せるわけではなく、いずれ耐性がついて効かなくなる」ことは事実として分かっていることです。