がん細胞は、免疫システムでは活性化したT細胞の攻撃を受けて死滅します。免疫システムは、異物を排除した後、免疫を戻すためのブレーキのシステムを備えていますが、がん細胞はそれを悪用して免疫システムから逃れます。
このT細胞の表面に現れ、免疫を抑制するのが、免疫チェックポイント分子のPD-1やCTLA-4です。それを介した免疫のブレーキを抑制することで、がんを攻撃できることが分かり、その考えを応用したのが、免疫チェックポイント阻害剤になります。
CTLA-4などを阻害する抗体を使って、免疫を増強することで治療効果を発揮します。
他の分子で免疫から逃れるがんもあるため、免疫チェックポイント阻害剤の治療効果（がんが30％以上縮小する）がある患者さんは、全体の10～30％ですが、そこまで縮小しない患者でもがんの増殖が抑えられる可能性はあります。
免疫チェックポイント阻害剤の副作用は薬が効いているサイン
免疫チェックポイント阻害剤が従来の抗がん剤と違う点は、がんを攻撃するのが薬ではなく、免疫細胞であることです。
免疫細胞が、がん細胞を攻撃するとき、体中を駆け巡り、その反応が副作用として現れることになります。
そのため免疫療法では、ある程度副作用が現れることが予想されますが、従来の抗がん剤の副作用とは意味合いが違います。
例えば肺がんの患者さんでは同阻害剤の副作用で間質性肺炎が生じることがありますが、治療後、検査でがんが小さくなっていることがわかることが多いです。
副作用がない人と副作用がある人を比較すると、副作用が多少現れる人は予後が良好という結果も報告されています。
ただ自己免疫反応は、患者の遺伝子背景や環境因子によって異なり、その予測は難しく、重篤な副作用もあるため、治療後は注意深い経過観察が必要になります。
ちなみにPD-1やCTLA-4はブレーキをかける場所が異なるので、併用によって効果が増強する可能性があります。実際、臨床試験で悪性黒色腫（メラノーマ）や腎臓がん、肺がんの患者に併用して効果が増強したという報告がります。
ただそのいっぽうで、併用することで自己免疫に関連する副作用も強く出る可能性が高くなります。
起きやすい副作用の例
目：「ぶどう膜炎」＝目のかすみ、見えにくさ
肺：「間質性肺炎」＝乾いた咳、息切れ
肝臓：「肝障害」＝白目が黄色くなる
膵臓：「糖尿病」＝口の乾き、多飲、多尿
大腸：「大腸炎」＝腹痛を伴う下痢、血便
腎臓：「腎障害」＝尿が減る、血尿、むくみ
皮膚：「皮膚障害」＝かゆみ、発疹
神経：「神経障害」＝運動の麻痺、感覚の麻痺、手足のしびれ
筋肉：「重症筋無力症、炎症」＝ものが二重に見える、手足の脱力
甲状腺など：「ホルモン異常」＝疲れやすい、だるい、体重の増減
免疫チェックポイント阻害剤の副作用はどの臓器にも起きる
免疫チェックポイント阻害剤は、メリットがある反面、今までになかった副作用も起こりうることがわかっています。
同阻害剤において、副作用は、活性化した免疫が体の健常な組織を攻撃することによって生じます。その範囲も幅広く、目や内分泌臓器、肝臓、肺、大腸、皮膚、神経、膵臓など、さまざまなところに発症します。
これらは「免疫関連有害事象」と総称され、時には治療の継続が困難になるほど重篤な副作用が起こることもあり、注意が必要です。
免疫関連有害事象は、副作用の出現時期が決まっているわけではなく、常に注意しなければならない点が特徴です。
従来の抗がん剤の場合、何日目、何カ月目にどのような副作用が起こるか予測することができました。そして副作用は、時間の経過と共に収束し、次の投与に移ります。ところが、免疫チェックポイント阻害剤はどの副作用がどの時期に起こるか予測がつきません。
副作用への対応は、病院での取り組みだけでなく、免疫チェックポイント阻害薬に対する知識の向上を含めて患者サイドの知識提供も重要です。
例えば、もともと下痢気味だからと放置した結果、重篤な大腸炎になってしまうということも起こり得ます。事前にしっかり副作用についての知識を持ったうえで対応することが求められます。
大きな病院ではすでに教育入院の期間を設けたり、問診票を渡して自身でチェックしてもらったりするなど、手厚い情報提供を心がけています。
免疫チェックポイント阻害剤を安全に投与するためには、病院全体での副作用のマネジメントが求められます。
例えば今までは、免疫チェックポイント阻害剤の対象は内臓などへの転移を生じた症例だったのが、メラノーマでは手術後の転移・再発のリスクを下げる目的で使用されるようになりました。
それだけに、今まで以上に重篤な副作用が生じる事態に陥らないようにケアする必要があります。
