【レジメン】
Lorlatinib（ロルラチニブ：ローブレナ）＝1回100mg：1日1回 経口 連日投与 PD（増悪）まで
基本事項
【適応】
ALKチロシンキナーゼ阻害薬に抵抗性または不耐容のALK融合遺伝子陽性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺がん
【奏効率】<国際共同第Ⅰ/Ⅱ相試験（B7461001試験）EXP2～5パート（前治療が1レジメン以上のALK阻害薬）>
・客観的奏効率（CR＋PR）
47.2％
・頭蓋内病変の奏効率（CR＋PR）
53％
・無増悪生存期間（中央値）
7.4カ月（5.6～11.0）
【副作用】（国際共同第Ⅰ/Ⅱ相試験（B7461001試験））
・高コレステロール血症：All Grade＝81.5％、Grade3以上＝41.4％
・高トリグリセリド血症：All Grade＝60.4％、Grade3以上＝15.7％
・浮腫：All Grade＝43.3％、Grade3以上＝2.2％
・末梢性ニューロパチー：All Grade＝29.8％、Grade3以上＝1.8％
・体重増加：All Grade＝18.2％、Grade3以上＝1.8％
・認知機能障害：All Grade＝17.8％、Grade3以上＝1.1％
・気分障害：All Grade＝14.9％、Grade3以上＝0.7％
・言語障害：All Grade＝7.3％、Grade3以上＝0.4％
・疲労：All Grade＝13.1％、Grade3以上＝0.4％
・AST上昇：All Grade＝10.2％、Grade3以上＝0.4％
・関節痛：All Grade＝10.2％、Grade3以上＝0.0％
・間質性肺疾患：All Grade＝0.4％、Grade3以上＝0.4％
レジメンチェックポイント
①副作用に対する休薬・減量および中止基準の確認
<減量・中止する場合の投与量>
・通常投与量：100mg/日
・一次減量：75mg/日
・二次減量：50mg/日
・中止：50mg/日で忍容性が得られない場合は投与を中止すること
<副作用に対する休薬・減量・中止基準>
・膵炎：アミラーゼおよびリパーゼの増加がGrade2以下で画像検査で膵炎の所見を認める場合＝アミラーゼおよびリパーゼの増加がGrade2以下で画像検査でベースラインに回復するまで休薬し、回復後、1用量レベル減量して投与再開する。Grade3または4＝投与を中止する
・間質性肺疾患：Grade1で症候性の場合＝ベースラインに回復するまで休藥し、回復後、同一用量で投与再開する。再発または適切な治療を行っても6週間の休薬期間を超えて回復が認められない場合は投与中止する。Grade2＝ベースラインに回復するまで休薬し、回復後1用量レベル減量して投与再開する。再発または適切な治療を行っても6週間の休薬期間を超えて回復が認められない場合は投与中止する。Grade3または4＝投与を中止する
・QT間隔延長：Grade3＝Grade1以下に回復するまで休薬し、回復後、1用量レベル減量して投与再開する。Grade4＝投与を中止する
・左室駆出率低下：Grade3または4＝投与を中止する
・房室ブロック：第1度房室ブロック＝症候性の場合、無症候性に回復するまで休藥し、回復後、同一用量または1用量レベル減量して投与再開する。第2度房室ブロック＝無症候性の場合、第2度房室ブロックが回復するまで休薬し、回復後、同一用量または1用量レベル減量して投与再開する。症候性の場合、無症候性かつ第1度房室ブロック以下に回復するまで休薬し、回復後、1用量レベル減量して投与再開する。完全房室ブロック＝無症候性かつPR間隔が200msec未満に回復するまで休薬し、回復後、1用量レベル減量して投与再開する
・中枢神経系障害（言語障害、記憶障害、睡眠障害および認知障害を含む）、視覚障害：Grade1＝同一用量で投与継続する、またはベースラインに回復するまで休薬し、回復後、同一用量または1用量レベル減量して投与再開する。Grade2または3＝Grade1以下に回復するまで休薬し、回復後、1用量レベル減量して投与再開する。Grade4＝投与を中止する
・高脂血症（総コレステロールまたはトリグリセリドの増加）：Grade3＝同一用量で投与継続する、またはGrade2以下に回復するまで休薬し、回復後、同一用量で投与再開する。Grade4＝Grade2以下に回復するまで休薬し、回復後、同一用量または1用量レベル減量して投与再開する
・高血圧：Grade3＝Grade1以下に回復するまで休薬し、回復後、同一用量で投与再開する。再発の場合、Grade1以下に回復するまで休薬し、回復後、1用量レベル減量して投与再開する。適切な治療を行っても高血圧が持続する場合は投与を中止する。Grade4＝Grade1以下に回復するまで休薬し、回復後、1用量レベル減量して投与再開または投与中止する。再発の場合は投与を中止する
・高血糖：Grade3または4（適切な治療を行っても250mg/dLを超える高血糖が持続する場合）＝血糖がコントロールできるまで休薬し、回復後、1用量レベル減量して投与再開する。適切な治療を行っても高血糖が持続する場合は投与を中止する
・その他の非血液学的毒性：Grade3＝Grade1以下またはベースラインに回復するまで休薬し、回復後、1用量レベル減量または同一用量にて投与再開する。Grade4＝Grade1以下またはベースラインに回復するまで休薬し、回復後、1用量レベル減量して投与再開または投与中止する
・リンパ球減少症：Grade3または4＝同一用量で投与継続する、またはGrade1以下もしくはベースライン値に回復するまで休薬し、回復後、同一用量または1用量レベル減量して投与再開する
・その他の血液学的毒性：Grade3または4＝Grade1以下またはベースライン値に回復するまで休薬し、回復後、1用量レベル減量または同一用量にて投与再開する
②併用薬の確認
・リファンピシン（リファジン等）の併用によりAST・ALT上昇が示唆されているため併用禁忌である
・イトラコナゾールやクラリスロマイシン、グレープフルーツジュース等の併用によりCYP3Aを阻害し、Lorlatinibの血中濃度が上昇して、副作用が強くあらわれることが考えられる。また、フェニトイン、デキサメタゾン等のCYP3A誘導薬の併用によりLorlatinibの血中濃度低下のおそれがある
・LorlatinibはCYP3AとP-gp（P糖蛋白質）の誘導作用を有するため、CYP3A基質（ミダゾラム、アトルバスタチン、フェンタニル等）やP-gp基質（ジゴキシン、エベロリムス等）の血中濃度を低下させる可能性がある
・QT間隔延長を起こすことが知られている薬剤（イミプラミン、ピモジド、クロルプロマジン等）の併用にも注意する
副作用対策と服薬指導のポイント
①間質性肺疾患：治療開始早期に急性肺障害、間質性肺疾患があらわれることがあるので、患者には初期症状（息切れ、呼吸困難、咳嗽、発熱等の有無）を伝え、早期の医療機関への受診について指導する
②中枢神経系障害：治療開始初期（1～2カ月）にあらわれることが多いため、患者には認知障害（物忘れ等）、気分障害（高揚感や気分の落ち込み等）および言語障害（幻聴、ろれつが回らない等）の症状について説明する。自身では気付きにくい場合もあるため、患者家族にもLorlatinibの副作用である可能性を説明する
③脂質代謝異常：高コレステロール血症、高トリグリセリド血症は高頻度で発現するため、投与前、投与期間中には定期的な検査が実施されているか確認する。投与開始初期（1～2週）から高頻度に発現するため、早期からの脂質降下薬による治僚を考慮する。LorlatinibはCYP3A酵素の酵素活性に影響を及ぼすことが報告されていることから、CYP3A4の影響を受けにくいロスバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチンの選択が推奨されている
④QT間隔延長：QT間隔延長を引き起こす可能性があるため、定期的に心電図や電解質検査を実施しているか確認する。特にQT間隔延長を引き起こしやすい薬剤を併用している場合には、注意が必要である
⑤末梢性ニューロパチー：運動性、感覚性のニューロパチーがあらわれることがあるため、手足のしびれ感、力が入りにくい、うまく歩行ができないなどの症状がある場合は申し出るように説明する
⑥浮腫：末梢性浮腫が高頻度に認められるため、定期的な体重測定を実施して、日記等に記録を付けておくように指導する
