NTRK融合遺伝子とは何か
NTRK融合遺伝子とは、正常なNTRK遺伝子の一部が他の遺伝子と何らかの原因で融合してできた異常な遺伝子のことです。
私たちの体を構成する細胞には様々な遺伝子があり、その情報をもとにタンパク質が作られて正常に機能しています。しかし、がん細胞では遺伝子に変化が起きることで、異常なタンパク質が作られる場合があります。
正常なNTRK遺伝子からは、細胞に情報を伝えるTRK（トロポミオシン受容体キナーゼ）というタンパク質が作られます。TRKタンパク質は、本来、神経細胞の分化や維持、成長に重要な役割を果たしています。
ところが、NTRK遺伝子の一部と他の遺伝子の一部が融合すると、NTRK融合遺伝子が形成され、そこから異常なTRK融合タンパク質が作られます。
このTRK融合タンパク質は、細胞のエネルギー源となるATP（アデノシン三リン酸）が結合すると、がん細胞を増殖させる指令が出され続ける状態になります。つまり、正常な細胞であれば適切に増殖が制御されるところ、NTRK融合遺伝子を持つがん細胞では増殖の指令が止まらず、がん細胞が増え続けることになるのです。
NTRK融合遺伝子の読み方と基本知識
NTRK融合遺伝子は「エヌティーアールケー融合遺伝子」と読みます。NTRKは「Neurotrophic Receptor Tyrosine Kinase（神経栄養因子受容体チロシンキナーゼ）」の略称です。NTRK遺伝子には、NTRK1、NTRK2、NTRK3という3つの種類があり、それぞれTRKA、TRKB、TRKCというタンパク質をコードしています。
NTRK融合遺伝子は、これらのNTRK遺伝子と、ETV6、LMNA、TPM3などの他の遺伝子が染色体転座によって融合することで形成されます。融合する相手の遺伝子は様々で、がんの種類によって異なることが知られています。
例えば、唾液腺分泌がんや乳腺分泌がんの患者さんでは、ETV6という遺伝子との融合が90パーセント以上で確認されます。一方、肺がんの患者さんでは8種類の融合遺伝子が確認されています。
研究によれば、NTRK融合遺伝子を有する成人・小児固形がん患者において、20種類のNTRK融合遺伝子が検出され、NTRK遺伝子と融合パートナーの切断点の組み合わせは35種類にも及ぶことが報告されています。
このように、NTRK融合遺伝子には多様なパターンが存在しますが、いずれもがん細胞の増殖を促進する原因となります。
NTRK融合遺伝子陽性と陰性の意味
がん遺伝子パネル検査を受けると、NTRK融合遺伝子が「陽性」または「陰性」という結果が示されます。この判定結果は、今後の治療方針を決める上で重要な情報となります。
NTRK融合遺伝子陽性とは、検査の結果、がん細胞にNTRK融合遺伝子が存在することが確認された状態を指します。陽性の場合、TRK阻害薬と呼ばれる分子標的薬による治療が検討できます。この薬剤は、TRK融合タンパク質に結合してATPをブロックすることで、がん細胞の増殖を抑える働きをします。
一方、NTRK融合遺伝子陰性とは、検査の結果、がん細胞にNTRK融合遺伝子が検出されなかった状態です。陰性の場合、TRK阻害薬の効果は期待できないため、他の治療法を検討することになります。
NTRK融合遺伝子の発生頻度は、がんの種類によって大きく異なります。大腸がんや肺がんなど患者数の多いがんでは陽性率が低く、大腸がんでは1パーセント未満、非小細胞肺がんでは0.2から3.3パーセント程度とされています。
一方で、唾液腺分泌がんや乳腺分泌がんなどの希少がん、乳児型線維肉腫や中胚葉性腎腫などの小児がんでは高頻度で確認されます。このため、NTRK融合遺伝子陽性の患者さんの総数は極めて少ないと考えられています。
NTRK融合遺伝子検査の方法
NTRK融合遺伝子の有無を調べるには、がん遺伝子パネル検査（がんゲノムプロファイリング検査）を受ける必要があります。この検査は、がん細胞の遺伝子を網羅的に調べることで、NTRK融合遺伝子だけでなく、様々な遺伝子の変異を一度に検出できます。
2025年現在、日本で保険適用されているがん遺伝子パネル検査は5種類あります。
| 検査名 | 特徴 |
|---|---|
| OncoGuide NCCオンコパネルシステム | 国立がん研究センターとシスメックス社が開発した国産の検査。124個の遺伝子の変異を検出し、がん細胞と正常細胞の両方を調べることで、体細胞変異と生殖細胞系列変異を区別できます。 |
| FoundationOne CDxがんゲノムプロファイル | 324遺伝子を搭載し、309遺伝子の変異と36遺伝子の融合を検出。コンパニオン診断薬としての機能も持ち、複数の抗がん剤の適応判定にも使用されます。 |
| FoundationOne Liquid CDxがんゲノムプロファイル | 血液中の循環腫瘍DNA（ctDNA）を解析対象とする検査です。 |
| Guardant360 CDxがん遺伝子パネル | 血液検査で実施可能な遺伝子パネル検査です。 |
| GenMineTOPがんゲノムプロファイリングシステム | がん細胞と正常細胞の両方を調べる検査です。 |
これらの検査で使用される技術には、主に次世代シークエンサー（NGS）と呼ばれる装置が用いられます。NGS法にはDNAベースとRNAベースの方法がありますが、NTRK融合遺伝子の検出には、長いイントロン領域におけるシークエンスの問題を回避できるRNAベースの方法が優れているとされています。
また、スクリーニング検査として免疫組織化学染色（IHC）を用いる方法もあります。これはTRKタンパク質の発現を検出する方法ですが、野生型TRKタンパク質も検出してしまうため特異性が低く、陽性の場合はNGS検査で確認することが推奨されています。
NTRK融合遺伝子が高頻度に検出されることが知られているがん種では、FISH（蛍光in situハイブリダイゼーション）やRT-PCRによる検査も選択肢となります。
NTRK融合遺伝子検査とSRL
SRL（株式会社エスアールエル）は、日本の主要な臨床検査会社の一つで、がん遺伝子パネル検査を含む様々な検査サービスを提供しています。SRLでは、NCCオンコパネルシステムなどのがんゲノムプロファイリング検査の受託を行っており、医療機関から検体を預かって解析を実施します。
がん遺伝子パネル検査は、がんゲノム医療中核拠点病院、がんゲノム医療拠点病院、がんゲノム医療連携病院で受けることができます。2024年4月時点で、全国に中核拠点病院が13施設、拠点病院が32施設、連携病院が219施設あります。検査を希望される場合は、主治医に相談し、対象となるかを確認してください。
検査の対象となるのは、標準治療がない、もしくは標準治療が終了した（見込みも含む）進行・再発の固形がん患者さんで、全身状態が良好な方です。検査には、手術や生検で採取されたがん組織、または血液が必要となります。検査結果が出るまでには、検体提出からエキスパートパネルでの検討を含めて4から6週間程度かかります。
NTRK融合遺伝子陽性のがんに対する治療薬
2025年5月現在、日本ではNTRK融合遺伝子陽性の進行・再発の固形がんに対して、保険適用されているTRK阻害薬が複数あります。これらの薬剤は、がんの種類に関係なく効果が期待できる「がん種横断的治療薬」として承認されています。
最初に承認されたのは、エヌトレクチニブ（商品名：ロズリートレク）です。2019年6月に「NTRK融合遺伝子陽性の進行・再発の固形がん」を適応として薬事承認されました。成人には1日1回600ミリグラムを経口投与し、小児には体表面積に応じて1日1回300ミリグラム毎平方メートルを投与します。
エヌトレクチニブは、TRKだけでなく、ROS1やALKなどのチロシンキナーゼに対しても阻害作用を持つ特徴があります。
2番目に承認されたのは、ラロトレクチニブ硫酸塩（商品名:ヴァイトラックビ）です。2021年3月に製造販売が承認されました。世界的にはこちらが先に開発され、2018年に米国で、2019年に欧州で承認されており、NTRK融合遺伝子陽性の固形がんに対する世界的な標準治療の一つとなっています。成人には1回100ミリグラムを1日2回経口投与し、小児には体表面積に応じて1回100ミリグラム毎平方メートルを1日2回投与します。
さらに、2024年12月には、レポトレクチニブ（商品名：オータイロ）についても、NTRK融合遺伝子陽性の固形がんを対象とした製造販売承認事項一部変更承認申請が行われました。
これらのTRK阻害薬は、TRK融合タンパク質のリン酸化を阻害し、下流のシグナル伝達分子のリン酸化を阻害することで、腫瘍の増殖を抑制すると考えられています。臨床試験では、様々ながん種において持続的で臨床的意義のある効果が認められており、中枢神経系への転移がある患者さんでも効果が期待できることが報告されています。
肺癌診療ガイドライン2024年版では、非小細胞肺がんの4期の治療において、NTRK融合遺伝子陽性であればTRK阻害薬の単剤療法を行うよう推奨しています。
また、臓器横断的ゲノム診療のガイドラインでは、NTRK融合遺伝子を有する切除不能・転移・再発固形がんに対してTRK阻害薬の使用を強く推奨し、初回治療からTRK阻害薬の使用を推奨しています。
検査のタイミングと治療選択
がん遺伝子パネル検査を受けるタイミングは、治療の選択肢を広げるために重要です。
従来、がん遺伝子パネル検査は標準治療が終了した後に実施されることが多かったのですが、検査結果が出るまでに4から6週間程度かかることを考えると、その時点で化学療法に耐えられる全身状態を維持できるかが課題となります。
そのため、近年では標準治療が終了する見込みがある段階で、より早期に検査を実施することが推奨されています。特に遠隔転移や再発が生じた時点で、今後の治療方針を変更するために検査を行うことが望まれます。
早めに検査を受けることで、NTRK融合遺伝子陽性が判明した場合、適切なタイミングでTRK阻害薬による治療を開始できる可能性が高まります。
NTRK融合遺伝子が検出された場合、検査結果はエキスパートパネルと呼ばれる専門家会議で検討されます。エキスパートパネルには、がん薬物療法の専門医、遺伝医学の専門家、病理医、ゲノムの専門家、遺伝カウンセラーなどが参加し、検査結果の意義づけと治療法の提案を行います。この検討結果をもとに、担当医が遺伝子変異や治療の選択について患者さんに説明します。
なお、OncoGuide NCCオンコパネルシステムを用いて包括的ゲノムプロファイリング検査を行いNTRK融合遺伝子が検出された場合、エキスパートパネルによりTRK阻害薬の投与が適切であると判断されれば、改めてコンパニオン検査を行うことなく治療を開始できることが認められています。
治療の実際と今後の展望
TRK阻害薬による治療を受けた患者さんのデータによると、一定の効果が認められています。国際共同臨床試験では、NTRK融合遺伝子陽性の固形がん患者さんにおいて、がんの種類に関わらず腫瘍の縮小効果が確認されています。副作用については管理可能であり、忍容性も良好とされています。
ただし、NTRK融合遺伝子陽性のがん患者さんの数は極めて少ないため、大規模な臨床試験の実施は困難です。そのため、複数のがん種をまとめて評価するバスケット試験という手法で有効性と安全性が検証され、がん種横断的な承認が行われています。
また、TRK阻害薬を使用した後に耐性が生じる可能性も報告されており、耐性変異の発現や脳転移を有する患者さんに対する治療など、今後解決すべき課題も存在します。これらの課題に対応するため、新たなTRK阻害薬の開発や、耐性機構に基づく治療戦略の研究が進められています。
がんゲノム医療の進展により、NTRK融合遺伝子のような希少な遺伝子変異を持つ患者さんにも、適切な治療が届けられる可能性が広がっています。今後も、より多くの患者さんが適切なタイミングで遺伝子検査を受けられる体制の整備と、新たな治療薬の開発が期待されます。
参考文献・出典情報
1. がん情報サイト がんゲノム医療 - NTRK融合遺伝子とは
2. 大腸癌研究会 - NTRK融合遺伝子陽性の大腸癌に対するエヌトレクチニブ療法
3. 肺がんとともに生きる - TRK阻害薬の働く仕組み
4. 日経メディカル - NTRK融合遺伝子陽性の固形癌に2番目のTRK阻害薬
5. 国立がん研究センター東病院 - よくあるご質問
6. シスメックス - OncoGuide NCCオンコパネルシステム
7. がんサポート - NTRK融合遺伝子陽性の固形がんに2剤目ヴァイトラックビ
8. ヴァイトラックビ医療関係者向けサイト - NTRK融合遺伝子の検出
9. 日本癌治療学会 - 臓器横断的ゲノム診療のガイドライン要約
10. ブリストル・マイヤーズ スクイブ - オータイロの製造販売承認申請
