乳がん分子標的薬の基礎知識
こんにちは。がん専門のアドバイザー、本村ユウジです。
乳がん治療において、分子標的薬は重要な選択肢の一つとなっています。従来の抗がん剤とは異なる仕組みでがん細胞を攻撃するため、患者さんにとって理解しておくべき治療法です。
がん治療で使われる薬には、数十年前から使われている抗がん剤と、近年広く使われるようになった分子標的薬があります。抗がん剤は正常細胞もがん細胞も区別なく攻撃するのに対し、分子標的薬はがん細胞に特有の性質を見つけて、そこを狙い撃ちする治療法です。
乳がんで最も広く使われている分子標的薬がハーセプチン(トラスツズマブ)です。この薬は、がんの増殖に必要な物質を取り込む受容体であるHER2タンパクを攻撃することでがんを抑えます。そのため、HER2タンパクを持っている人にのみ効果があります。
分子標的治療とは何か
がん細胞は正常細胞と異なり、際限なく増殖し続けるという性質を持っています。近年の研究により、がん細胞が旺盛に増殖するために必要なさまざまな因子を持っていることが分かってきました。これらの因子を特定して狙い撃ちすることで、がんの増殖を抑えられると考えられています。
がん細胞の特定の因子を狙い撃ちする治療を「分子標的治療」、それに用いられる薬を「分子標的治療薬」といいます。
従来の抗がん剤は、がん細胞も正常細胞も見境なく攻撃するため、正常細胞にもダメージを与え、その結果さまざまな副作用が出ます。正常な細胞の中でも増殖が盛んな細胞、例えば髪の毛や消化器の細胞などが影響を受けるため、脱毛や吐き気といった副作用が起こります。
一方、分子標的治療はがん細胞だけをピンポイントで狙い撃ちするため、従来の抗がん剤とは異なる副作用のプロファイルを持ちます。ただし、副作用がまったくないわけではなく、分子標的薬特有の副作用も報告されています。
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がん専門アドバイザー 本村ユウジ
HER2タンパクと乳がんの関係
がん細胞の中には、その表面に「受容体」を持っているものがあることが分かってきました。受容体の一つが「HER2(ハーツー)タンパク」です。
HER2タンパクはがん細胞に「増殖しろ」という指令を出して、がん細胞が増えると考えられています。また、HER2タンパクが過剰に発現している乳がんは、そうでない乳がんに比べて悪性度が高いことが知られています。
乳がん患者さんの約15〜20%がHER2タンパクを持っています(HER2陽性)。かつてHER2陽性乳がんは予後が悪いタイプとして知られていましたが、分子標的薬の登場により、現在では治療しやすいがんの一つとなっています。
HER2陽性かどうかを判定する検査方法
がん細胞にHER2タンパクがあるかどうかは、手術前であれば針生検(マンモトーム生検など)で取った乳がん組織を、手術後であれば手術で採取した組織を調べます。
検査には主に2つの方法があります。
| 検査方法 | 測定内容 | 判定基準 |
|---|---|---|
| IHC法 (免疫組織学染色) |
HER2タンパクの発現量 | 0、1+、2+、3+の4段階 3+で陽性 |
| FISH法・DISH法 | HER2遺伝子の増幅 | 陽性または陰性 |
IHC法の結果が0または1+であればハーセプチンの適応にはなりません。3+であればハーセプチンの適応となります。2+の場合はFISH法という別の検査でHER2が陽性か陰性かを判定します。施設によっては最初にFISH法を行うところもあります。
つまり、「IHC法で3+」または「FISH法・DISH法で陽性」の場合に、がん細胞にHER2タンパクがある(HER2陽性)と判定され、分子標的治療の適応となります。
乳がんで使われる主な分子標的薬一覧
トラスツズマブ(ハーセプチン)
ハーセプチンは、HER2タンパクに結合してその働きを阻害し、がん細胞の増殖を抑える薬です。また、ハーセプチンがHER2タンパクにくっつくことで目印となり、免疫細胞(外敵を攻撃する体の中の細胞)が攻撃し、がん細胞を破壊します。
日本では2001年に承認され、当初は転移・再発した乳がんに限定されていましたが、2008年には手術後の再発予防薬としても保険承認されました。現在では乳がんのHER2陽性治療における基本的な薬剤となっています。
投与方法は3週間に1回の点滴が標準的で、術後補助療法では約1年間継続します。
ペルツズマブ(パージェタ)
ペルツズマブは、トラスツズマブと同様にHER2タンパクに結合する抗体ですが、トラスツズマブとは異なる部位に結合します。HER2タンパク同士が結合するのを抑制し、がん細胞の増殖を刺激する信号を抑制する効果があります。
ペルツズマブは単独では使用されず、必ずトラスツズマブと併用します。両薬剤を併用することで、トラスツズマブ単独よりも効果が高まることが臨床試験で示されています。ペルツズマブを併用しても重篤な副作用が増えるということはありません。
手術前後にトラスツズマブとペルツズマブを抗がん薬と組み合わせる治療を行うことで、再発する危険性が半分近くに抑えられることが分かっています。
トラスツズマブ エムタンシン(カドサイラ、T-DM1)
T-DM1は、トラスツズマブに微小管重合阻害剤であるDM1(メイタンシン誘導体)を化学的に結合させた抗体薬物複合体(ADC)です。
トラスツズマブと同様にHER2タンパクに結合し、がん細胞内に取り込まれると、リソゾームで分解されてDM1が放出され、がん細胞を破壊します。トラスツズマブやペルツズマブの治療後に使用されることが多く、主な副作用は血小板減少、全身倦怠感、肝機能異常です。
トラスツズマブ デルクステカン(エンハーツ)
エンハーツは、日本の第一三共が開発した新しい抗体薬物複合体です。T-DM1よりも薬物対抗体比が高く、HER2の発現レベルが低い細胞に対しても活性を示すという特徴があります。
バイスタンダー効果と呼ばれる現象により、HER2の発現レベルにかかわらず近隣の細胞にも作用します。T-DM1治療後の患者さんに高い効果を示すことが臨床試験で確認されており、2020年に承認されました。
最近の臨床試験では、未治療のHER2陽性転移性乳がんに対する初回治療としても高い効果を示すことが報告されています。主な副作用は悪心、脱毛症、疲労、嘔吐などで、間質性肺疾患にも注意が必要です。
ラパチニブ(タイケルブ)
ラパチニブは、ハーセプチンと同様にHER2陽性の乳がんに対して有効な経口薬(飲み薬)です。トラスツズマブ、ペルツズマブと抗がん薬の併用療法とトラスツズマブ エムタンシンが効かなくなった再発患者さんに使用を検討します。
カペシタビンと同時に使用するのが一般的で、HER2陽性かつホルモン受容体陽性の場合は、レトロゾールと併用することで効果が認められることがあります。主な副作用は下痢と発疹で、脱毛や吐き気はありません。
ベバシズマブ(アバスチン)
ベバシズマブは、HER2を標的とした薬ではなく、血管新生を阻害する分子標的薬です。がん細胞に栄養や酸素を運ぶ新しい血管がつくられるのを妨げることにより、がん細胞を兵糧攻めにすると考えられています。
再発した乳がん患者さんにのみ使用でき、2週間に1回点滴し、抗がん薬(パクリタキセル)と一緒に使うことで効果を高めます。正常な組織にも働いてしまうため、高血圧、たんぱく尿、粘膜からの出血、白血球の減少などの副作用が増えます。
手術後の再発予防としての使用
手術後のHER2陽性患者さんにトラスツズマブを使用することで、再発が抑えられることが大規模な臨床試験で示されています。トラスツズマブと抗がん剤を組み合わせて使用することで、再発する危険性が半分近く抑えられることが分かりました。
現在では、HER2陽性でわきのリンパ節(腋窩リンパ節)に転移がある患者さんと、わきのリンパ節転移はなくても再発リスクが高いと判断された患者さんに対して、以下のような治療法が勧められています。
・アンスラサイクリン系薬剤投与後にトラスツズマブを投与する方法
・タキサン系薬剤とトラスツズマブを同時に、または順番に使用する方法
・トラスツズマブとペルツズマブを併用する方法
抗がん剤を使わずにハーセプチンだけを投与する方法については、効果が確かめられていないため、術後にハーセプチンを使用する場合には抗がん剤と組み合わせて行うことが前提となります。
トラスツズマブは3週間に1回、約1年間点滴します。低リスクの場合はトラスツズマブとタキサン系薬剤の併用、より高リスクの場合はペルツズマブも加えた3剤併用が検討されます。
進行・再発乳がんに対する治療
進行・再発乳がんの患者さんにおいても、HER2陽性の人が分子標的治療の対象となります。ただし、ホルモン療法の効果が期待できる場合には、まず副作用の少ないホルモン療法から行い、効果がなかったり、効かなくなったりしたときに、分子標的薬を使用するのが一般的です。
HER2陽性の進行・再発乳がんでは、トラスツズマブとペルツズマブ、タキサン系薬剤の3剤併用が1次治療として推奨されます。この治療で50%以上の患者さんに効果がみられます。
これらの治療が効かなくなった場合は、T-DM1(カドサイラ)が2次治療として使用されます。さらにT-DM1治療後にはエンハーツの使用が検討されます。エンハーツはT-DM1治療後の患者さんに高い効果を示すことが報告されています。
年齢や体調を考えてトラスツズマブを単独で使用する場合もあります。トラスツズマブと併用する抗がん薬としては、タキサン系薬剤(パクリタキセル、ドセタキセル)、ビノレルビン(ナベルビン)、エリブリン(ハラヴェン)、カペシタビン(ゼローダ)などがあります。
アンスラサイクリン系薬剤とトラスツズマブやペルツズマブは、一緒に使用すると心臓に対する副作用が増加するので、通常は同時使用を避けます。
ハーセプチンの主な副作用
ハーセプチンは抗がん剤に比べれば副作用が少ないですが、注意すべき副作用がいくつかあります。
重篤な副作用
最も注意が必要なのは心臓機能の低下で、100人に2〜4人くらいの頻度で起こります。呼吸器障害が出ることもあります。このため、治療開始前と治療中は定期的な心臓機能の検査を行うことが勧められています。
アンスラサイクリン系の抗がん剤による治療を受けている人、または受けたことがある人は、心臓障害を起こしやすくなる可能性があるため、特に注意が必要です。
一般的な副作用
多くの患者さんにみられる副作用は発熱と悪寒で、約40%の患者さんに起こります。副作用の起こる時期は、ハーセプチン投与後24時間以内(多くは8時間以内)です。ほとんどは初回の投与のときのみで、2回目以降にみられることはまれです。
その他、頭痛、無力症、吐き気・嘔吐などが報告されていますが、抗がん剤によくみられるような脱毛や強い吐き気といった副作用は、ハーセプチン単独投与ではほとんどありません。
その他の分子標的薬の副作用
| 薬剤名 | 主な副作用 |
|---|---|
| ペルツズマブ | 下痢、発疹、心機能低下(トラスツズマブと同様) |
| T-DM1(カドサイラ) | 血小板減少、全身倦怠感、肝機能異常 |
| エンハーツ | 悪心、脱毛症、疲労、嘔吐、好中球数減少、間質性肺疾患 |
| ラパチニブ | 下痢、発疹 |
| ベバシズマブ | 高血圧、たんぱく尿、出血、白血球減少 |
エンハーツでは間質性肺疾患の発生に特に注意が必要で、日本人集団では11〜23%程度の頻度で報告されています。
分子標的薬治療の費用と高額療養費制度
分子標的薬は効果が高い一方で、治療費が高額になることが課題となっています。例えば、トラスツズマブを1年間使用した場合、薬価だけで数百万円かかります。
ただし、日本では健康保険が適用され、さらに高額療養費制度を利用することで、患者さんの実際の負担額は大幅に軽減されます。
高額療養費制度は、同一月(1日〜末日まで)に支払った医療費が一定額(自己負担限度額)を超えた場合、その超えた金額の払い戻しを受けることができる制度です。自己負担限度額は年齢や収入によって異なります。
例えば、年収約370万〜770万円の方の場合、月の自己負担限度額は以下のようになります。
・1〜3回目:約8万円+医療費の1%
・4回目以降(多数該当):約4万4千円
トラスツズマブを1年間使用した場合の自己負担額は、高額療養費制度を利用すると、年収にもよりますが年間60万〜100万円程度となります。
なお、2025年8月と2027年8月に段階的に高額療養費制度の自己負担限度額の引き上げが予定されているため、治療開始時期によって負担額が変わる可能性があります。
経済的な不安がある場合は、治療開始前に病院のソーシャルワーカーや医療費相談窓口に相談することをお勧めします。
治療効果を高めるための併用療法
分子標的薬は、抗がん剤と組み合わせることで効果が高まることが多くの臨床試験で示されています。
術前・術後補助療法では、アンスラサイクリン系薬剤やタキサン系薬剤といった抗がん剤と、トラスツズマブやペルツズマブを組み合わせた治療が標準的です。この治療により、病理学的完全奏効(pCR)率が向上することが報告されています。
進行・再発乳がんでは、トラスツズマブ、ペルツズマブ、ドセタキセルの3剤併用が1次治療として推奨されます。この治療により、無増悪生存期間と全生存期間の延長が示されています。
ただし、アンスラサイクリン系薬剤とHER2標的薬を同時に使用すると心臓への副作用が増すため、通常は避けられます。アンスラサイクリン系薬剤を使用する場合は、その治療終了後にHER2標的薬を開始する方法が取られます。
HER2陽性乳がん治療の今後の展望
HER2陽性乳がんの治療は、過去30年で大きく進歩しました。トラスツズマブの登場により、かつては予後不良とされていたHER2陽性乳がんは、現在では良好な治療成績が得られるようになっています。
近年では、エンハーツのような新しい抗体薬物複合体の開発により、さらに治療選択肢が広がっています。エンハーツはHER2低発現の乳がんにも効果を示す可能性があり、今後の適応拡大が期待されています。
また、免疫チェックポイント阻害薬との併用療法や、HER2以外の分子経路を同時に阻害する新薬の開発も進んでいます。ツカチニブやネラチニブといった新しいHER2標的薬も登場し、特に脳転移を伴う患者さんに対する治療選択肢として期待されています。
一方で、一部の患者さんではこれらの薬剤に対する耐性が生じることがあり、耐性メカニズムの解明と克服が今後の課題となっています。
患者さんが知っておくべきこと
HER2陽性乳がんの診断を受けた場合、まずHER2検査の結果を正確に理解することが大切です。IHC法で3+、またはFISH法・DISH法で陽性であれば、分子標的治療の対象となります。
治療選択にあたっては、以下の点を主治医と相談することをお勧めします。
・病期や再発リスクに応じた最適な治療法
・使用する分子標的薬の種類と投与期間
・予想される副作用とその対策
・定期的な心機能検査の必要性
・治療費用と高額療養費制度の利用方法
・治療中の生活や仕事への影響
また、治療中は副作用の早期発見のため、息切れ、動悸、むくみなどの症状が出た場合は速やかに医療チームに伝えることが重要です。
分子標的治療は長期間にわたることが多いため、治療を継続するための体調管理と経済的な準備も必要です。不安なことがあれば、遠慮せずに医療チームやソーシャルワーカーに相談しましょう。
HER2陽性乳がんは、適切な分子標的治療により良好な治療成績が期待できるようになっています。最新の治療情報を理解し、自分に合った治療法を選択しましょう。
参考文献・出典情報
- 患者さんのための乳癌診療ガイドライン2019年版 Q50 分子標的治療薬とは
- 国立がん研究センター中央病院 ペルツズマブ/トラスツズマブ/ドセタキセル療法
- 乳がんセミナー HER2陽性の乳がん治療
- オンコロ T-DM1治療歴のあるHER2陽性切除不能および/または転移性乳がんに対するエンハーツ単剤療法
- オンコロ 未治療のHER2陽性転移性乳がんに対する初回治療としてのエンハーツ±パージェタ
- KEGG医薬品データベース ハーセプチン
- KEGG医薬品データベース エンハーツ
- 患者さんのための乳がん診療ガイドライン2023年版 Q13 経済面や生活面での支援制度
- 日本内分泌外科学会雑誌 ペルツズマブ，T-DM1
- がんサポート 新規薬剤の登場でこれまでのサブタイプ別治療が変化！乳がん薬物療法の最新基礎知識
