腎臓がんはかつて、使える抗がん剤が少ないうえに、効果も薄く、非常に予後が厳しいがんの１つでした。
そのため、主にインターフェロンを使うサイトカイン療法が行われてきましたが、治療効果は芳しいものではありませんでした。
しかし、2008年に分子標的薬であるネクサバール、スーテントが承認されると、腎臓がんの薬物療法は「サイトカイン療法の時代から、分子標的薬の時代」に移ります。
それ以後、2010年にはトーリセル、アフィニトールが登場し、2012年にはインライタ、2014年にヴォトリエントが承認されました。
このように複数の分子標的薬が使われる時代になり、治療の選択肢が増えていきました。
2016年のオプジーボ登場以降は「免疫チェックポイント阻害剤」が主役に
分子標的薬が多数承認されたとはいえ、分子標的薬の作用は主に「がん細胞に新たな血管を作らせない＝血管新生の阻害」です。
他の部位のがんで使われている抗がん剤のように「毒性を持ってしてがん細胞を殺す」という作用ではありません。
分子標的薬で抑え込むことは可能になりましたが、とうぜん分子標的薬にも副作用もあれば耐性もあるので、いずれ限界がきて「抑え込むことができない」という状況になります。
その状況を打破しようとする薬が、免疫チェックポイント阻害剤であるオプジーボでした。
今では様々ながんの部位にオプジーボは使われていますが、腎臓がんに対しては「高い効果が示せる」と早期の承認となり、2016年に「転移性腎がん・切除不能腎臓がん」の二次治療薬として承認されました。
それまでは「一次も二次も、分子標的薬」でしたが、「一次に分子標的薬、二次には分子標的薬ではなくオプジーボを使ったほうが効果が高い」と臨床結果で分かったためです。
【二次治療薬としてのオプジーボの効果】
・全生存期間中央値
オプジーボ25.8ヶ月、アフィニトール（分子標的薬）19.7ヶ月
・3年生存率
オプジーボ39％、アフィニトール30％
・奏効率
オプジーボ26％、アフィニトール5％
という結果でした。
その他の特徴としては、生存率が4年を超えた現時点で20％強の状態で横ばいになったことです。生存率は下がっていくのが常識でしたが、横ばいということは「一度効いたら、長く生存できる」ことを示しています。
最新（2019年時点）での腎臓がんの薬物療法の進め方
まず、どの薬を使うかという判断材料として「腎臓がんのリスク分類」が行われます。
6個の予後予測因子を用いて、低リスク、中リスク、高リスクに分類します。
【予後因子】
１．初診時から治療開始まで1年未満
２．全身状態スコア（KSP）が80％未満
３．貧血
４．補正カルシウム値の上昇
５．好中球数の増加
６．血小板数の増加
【リスク分類】
予後因子のなかで、当てはまるものが
０個：低リスク
１～２個：中リスク
３個以上：高リスク
となります。
【リスク分類による、一次治療薬の選択】
低リスク＝分子標的薬（スーテント、ヴォトリエントなど）
中リスク以上＝免疫チェックポイント阻害剤（オプジーボ＋ヤーボイ併用）
です。
低リスクの場合は、一次で分子標的薬、二次でオプジーボ、となります。
中リスク以上の場合は一次で免疫チェックポイント阻害剤の組み合わせ。二次で分子標的薬を使う、という逆の順になるということです。
オプジーボ＋ヤーボイ併用の効果は？
オプジーボ＋ヤーボイ併用療法群とスーテント群を比較した試験が行われました。
それによると
・30ヶ月生存率
オプジーボ＋ヤーボイ60％、スーテント47％。
・30ヶ月無増悪生存率
オプジーボ＋ヤーボイ28％、スーテント12％
・完全奏効率（CR）
オプジーボ＋ヤーボイ11％、スーテント1％
また、低リスクの場合でも、以前の評価ではスーテントが良好だったため「一次治療で分子標的薬」が現在の標準だが、その後の調査では有意差がほぼない、というデータが出たため、今後は「リスクに関係なく、一次治療は免疫チェックポイント阻害剤」になる可能性もあります。
今後の展開の予測
一次治療薬の選択肢が増えると予測されます。
具体的には、免疫チェックポイント阻害薬と分子標的薬を併用する臨床試験がいくつか行われています。
・バベンチオ（免疫チェックポイント阻害剤）＋インライタ（分子標的薬）
・キイトルーダ（免疫チェックポイント阻害剤）＋インライタ（分子標的薬）
これらは承認される見込みになっており、一次治療薬の選択肢が増える可能性がありますが、長期成績はまだ分からず、思わぬ副作用も生じる可能性があります。
また、2019年には新たな分子標的薬として「切除不能または転移を有する腎臓がん」に対してカボサンチニブが承認されています。これはスーテント、ヴォトリエントなどの血管新生阻害薬ではなく、「AXL/MET/VEGFRキナーゼ阻害薬」というタイプの異なる薬です。
カボサンチニブは中リスク以上でスーテントよりよい治療成績を出したことで承認されました。
カボサンチニブは単独で使うことが現時点での承認内容ですが、オプジーボとカボサンチニブの併用療法も試されています。
このように、今後は「免疫チェックポイント阻害剤の併用」「免疫チェックポイント阻害剤＋分子標的薬」が腎臓がんの薬物療法の主流になります。
これまで一次で使われてきた分子標的薬は、二次以降にまわる、というイメージです。
課題としては「最初に免疫チェックポイント阻害剤の併用」「免疫チェックポイント阻害剤＋分子標的薬」を使って増悪したあと、分子標的薬単独がどれくらい効果を示すのかはっきりしない、という点。
さらには複数の薬を組み合わせることによって、どんな副作用が起きるか見えない、という点です。
オプジーボも登場から数年経過してから「結核の副作用がある」と追記されました。
臨床試験では分からなかったことが、実際の治療現場で長期に使われることで分かってくることもあります。
未知のリスクもある、と踏まえたうえで治療の判断をしていくことが重要です。
