がんのバイオマーカーとは何か
現在、がん治療において今後の経過を予測する方法は、主にがんの進行度（病期・ステージ）です。
ステージ1だと再発率がどれくらい、ステージ4だとどれくらいといった指標が用いられています。
このようなステージ分類によるがんの進行度は、おおむね予後を反映します。しかし、患者さん個々の例を見ると、必ずしもそれにあてはまらない例も少なくありません。
たとえば乳がん患者さんでステージ1の早期がんであっても再発する人もいれば、ステージ4期あるいは再発した後も長期間生き延びる人もいます。前者は早期であってもがん細胞の悪性度が高い（質が悪い）と解釈できます。後者は転移がんなので悪性度が低いとはいえませんが、想定したより進行が遅い＝悪性度は予想より低い、といえます。
このようなことがなぜ起こるのでしょうか。ステージ分類だけでは分からない理由があるということになります。
がん細胞の研究は分子生物学の領域に入り、1990年代以降ずっと継続して行われてきました。その結果としてがん細胞の増殖や周囲への広がりにかかわる分子が次々に明らかにされてきました。
さらに近年は大規模な遺伝子解析が可能となり、新たながん関連遺伝子もぞくぞくと発見されています。また変異の中でもがん細胞の発生と増殖に不可欠なもの（ドライバー変異）と、がん細胞の増殖に影響を与えないもの（パッセンジャー変異）に分かれることもわかってきました。
それらの分子の中には、がん細胞の生物学的な性質がよいか悪いかの判断材料となるものがあります。このような分子を「バイオマーカー」と呼びます。
バイオマーカーとがん治療薬の選択
現在、がんの化学療法（薬を使った治療法）の選択肢として、分子標的薬が定着しています。バイオマーカーの一部はこうした薬の治療効果を予測することができます。薬ごとに適応したバイオマーカーが発見できれば、薬を効果が見込める患者さんのみに投与することが可能になります。
つまり、バイオマーカーは、患者さんひとりひとりに最適な治療を提供するための指標となります。これは「個別化医療」や「プレシジョン・メディシン」と呼ばれる医療の実現に欠かせない要素です。
近年、がんのバイオマーカーを調べてがんの特性を判断し、どのように治療を行うかを考える動きが進んでいます。バイオマーカーを用いることで、治療効果が期待できる患者さんを選別し、不要な治療による副作用を避けることができるようになってきました。
部位別のバイオマーカー一覧と主な治療薬
乳がんのバイオマーカー
乳がんでは、がん細胞に増殖信号を送る分子（HER2）が過剰に発現しているタイプがあります。このタイプは増殖しやすく、以前は治癒しにくいと考えられてきました。
しかし、分子標的薬トラスツズマブ（商品名ハーセプチン）が医療現場で使用されるようになると、このような乳がんにはトラスツズマブの治療効果が高いため、むしろ改善しやすいがんといえるほどになりました。
また、ホルモンを受け取る分子（ホルモン受容体）の発現状態も重要なバイオマーカーです。エストロゲン受容体（ER）やプロゲステロン受容体（PgR）が陽性の場合、ホルモン療法が効果を示す可能性が高くなります。
近年では、がん細胞のもつ複数の遺伝子について変異や発現の状態を同時に調べ、解析するツールがいくつも登場しました。これらのツールでは、たとえばホルモン受容体や増殖信号を送る分子の遺伝子（HER2）が数多く発現しているかなど、20～70もの遺伝子を調べます。
そして、この解析結果をもとに再発のリスクや転移のしやすさ、抗がん剤の治療効果を推測し、化学療法の方針を決定します。これまでの研究によれば、こうしたツールは再発のリスクなどについて信頼性の高い結果を出しており、過剰な治療を避けることにもつながっています。
| バイオマーカー | 特徴 | 対応する治療薬 |
|---|---|---|
| HER2 | 増殖信号を送る分子の過剰発現 | トラスツズマブ（ハーセプチン）、ペルツズマブなど |
| ER/PgR | ホルモン受容体の発現 | タモキシフェン、アロマターゼ阻害薬など |
| Ki-67 | 細胞増殖能の指標 | 化学療法の適応判断に使用 |
大腸がんのバイオマーカー
大腸がんでは、K-RASという遺伝子に変異のないがんに対しては、がんの増殖信号を送る分子に結合する抗体医薬品の治療効果が見込めることが明らかになっています。
これはセツキシマブ（商品名アービタックス）、パニツムマブ（商品名ベクティビックス）であり、いずれもすでに日本で承認され医療現場で使われています。これらの薬は、K-RAS遺伝子に変異がある場合には効果が期待できないため、投与前に必ず遺伝子検査を行います。
また、近年ではBRAF遺伝子の変異や、マイクロサテライト不安定性（MSI）の状態も重要なバイオマーカーとして注目されています。MSI-High（高頻度マイクロサテライト不安定性）のがんに対しては、免疫チェックポイント阻害薬が効果を示すことが分かっています。
| バイオマーカー | 特徴 | 対応する治療薬 |
|---|---|---|
| K-RAS | 変異の有無で治療薬の効果が変わる | セツキシマブ、パニツムマブ（変異なしの場合） |
| BRAF | 予後予測因子 | BRAF阻害薬との併用療法 |
| MSI | DNA修復機能の異常 | 免疫チェックポイント阻害薬 |
肺がんのバイオマーカー
肺がん治療で使用されるゲフィチニブ（商品名イレッサ）は大きな副作用で問題になりましたが、これは当初、個々の患者さんの遺伝子の変異について確認しないまま処方されていたことが原因です。
しかし、この薬はがん細胞に増殖信号を送る分子の遺伝子（EGFR）が変異している患者さんに有効であり、現在では遺伝子検査を行ってから効果があり、重篤な副作用のリスクは少ないと判断されてから投与されています。
肺がんでは他にも、ALK遺伝子の転座、ROS1遺伝子の転座など、複数のバイオマーカーが治療薬の選択に用いられています。これらの遺伝子異常に対応する分子標的薬が次々と開発され、肺がん治療の選択肢は広がっています。
また、PD-L1というタンパク質の発現レベルも重要なバイオマーカーです。PD-L1が高発現している場合、免疫チェックポイント阻害薬の効果が期待できます。
| バイオマーカー | 特徴 | 対応する治療薬 |
|---|---|---|
| EGFR | 遺伝子変異の有無 | ゲフィチニブ、エルロチニブ、オシメルチニブなど |
| ALK | 遺伝子転座 | クリゾチニブ、アレクチニブなど |
| ROS1 | 遺伝子転座 | クリゾチニブなど |
| PD-L1 | 免疫回避に関与 | ペムブロリズマブ、ニボルマブなど |
その他のがん種のバイオマーカー
胃がんでは、HER2の過剰発現が見られる場合があり、トラスツズマブが使用されます。メラノーマ（悪性黒色腫）では、BRAF遺伝子の変異が重要なバイオマーカーとなっており、BRAF阻害薬が効果を示します。
卵巣がんや前立腺がんでは、BRCA1/BRCA2遺伝子の変異が重要です。これらの遺伝子に変異がある場合、PARP阻害薬という新しいタイプの治療薬が効果を示すことが分かっています。
バイオマーカー検査と保険適用
これらの遺伝子（HER2、K-RAS、EGFR）を調べるための遺伝子検査（コンパニオン診断薬と呼ばれます）には、すでに保険が適用できます。そのため、治療効果のある患者さんをしぼって分子標的薬を投与できる環境も整いつつあります。
2019年からは、がん遺伝子パネル検査が保険適用となりました。この検査では、一度に100種類以上のがん関連遺伝子を調べることができ、より包括的な情報が得られます。これにより、希少な遺伝子変異にも対応できる可能性が広がっています。
バイオマーカーがもたらす治療の変化
従来は多少の副作用があっても、抗がん剤の効果を期待して投与していました。その結果、治療効果はないのに副作用で苦しむ例も少なくありませんでした。しかし、遺伝子発現の解析により、抗がん剤によって治療効果が期待できないグループを特定できるようになったのです。
バイオマーカーの活用により、効果が期待できない治療を避け、患者さんの生活の質を保ちながら、効果的な治療を選択できるようになってきました。これは医療経済の面でも意味があり、医療費の適正化にもつながっています。
今後の展望：がん幹細胞とバイオマーカー
ホルモン受容体やHER2がとくに増えていない乳がんは予後が悪く、既存の薬剤では効果が得られないことが多々あります。近年はこのタイプのがんに特異的なバイオマーカーを発見する取り組みが進んでいます。
また、がんを形成する根源となる細胞である「がん幹細胞」が注目されています。がん幹細胞を標的とした治療は、次世代型の治療として注目されています。がん幹細胞に特異的なバイオマーカーが見つかれば、より根本的ながん治療が可能になると期待されています。
さらに、リキッドバイオプシー（液体生検）という新しい検査方法も発展しています。これは血液中に含まれるがん由来のDNAを検出する方法で、従来の組織生検よりも患者さんへの負担が少ない検査として期待されています。
バイオマーカー検査を受ける際の注意点
バイオマーカー検査を受ける際には、いくつか知っておくべきことがあります。まず、すべてのバイオマーカーに対応する治療薬があるわけではないということです。遺伝子変異が見つかっても、その変異に対する治療薬が承認されていない場合もあります。
また、検査結果の解釈には専門的な知識が必要です。主治医やがんゲノム医療の専門家とよく相談し、結果の意味を理解することが大切です。
検査費用についても確認が必要です。保険適用される検査もありますが、一部の検査は自費診療となる場合があります。検査を受ける前に、費用や検査の目的について医療機関に確認しましょう。
参考文献・出典情報
国立がん研究センター がん情報サービス - がんゲノム医療とがん医療における遺伝子検査
医薬品医療機器総合機構（PMDA）コンパニオン診断薬について
Nature Reviews Clinical Oncology - Cancer biomarkers: written in blood
National Cancer Institute - Tumor Markers
American Society of Clinical Oncology - Precision Medicine Guidelines
