【レジメン】
<1コース目>
Nivolumab（ニボルマブ：オプジーボ）＝360mg：点滴静注（30分以上）
Ipilimumab（イピリムマブ：ヤーボイ）＝1mg/kg：点滴静注（30分）
Pemetrexed（ペメトレキセド）＝500mg/m2：点滴静注（10分）
CBDCA（カルボプラチン）＝AUC5：点滴静注（60分）
<2コース目>
Nivolumab＝360mg：点滴静注（30分以上）
Pemetrexed＝500mg/m2：点滴静注（10分）
CBDCA＝AUC5：点滴静注（60分）
【制吐対策】
①5-HT3受容体拮抗薬(Day1)
②デキサメタゾン9.9mgIV（Day1）,8mgPO（Day2～3）
【Pemetrexed投与に関連した支持療法】
①葉酸の投与：Pemetrexed投与7日前よりパンビタン1g（葉酸として0.5mg）1日1回連日 経口投与
②ビタミンB12製剤：初回投与の7日前に1回1mg筋肉内投与
①はPemetrexed最終投与日から22日目まで投与
<2コース化学療法後>
Nivolumab＝360mg：点滴静注（30分以上）
Ipilimumab＝1mg/kg：点滴静注（30分）
または
Nivolumab＝240mg：点滴静注（30分以上）
Ipilimumab＝1mg/kg：点滴静注（30分）
基本事項
【適応】
切除不能な進行・再発の非小細胞肺がん（非扁平上皮がん）
化学療法未治療のStageⅣまたは再発例
ドライバー遺伝子変異/転座陰性、PS0～1
【奏効率】（CheckMate9LA試験/国際共同第Ⅲ相試験）
・奏効率
38.2％
・無増悪生存期間（中央値）
6.7カ月
・生存期間（中央値）
15.6カ月
【副作用】（CheckMate9LA試験/国際共同第Ⅲ相試験）
・貧血：All Grade＝23.2％、Grade3～4＝5.9％
・好中球減少：All Grade＝9.8％、Grade3～4＝6.7％
・脱毛：All Grade＝8.9％、Grade3～4＝0.8％
・血小板減少：All Grade＝4.7％、Grade3～4＝2.8％
・粘膜炎：All Grade＝4.2％、Grade3～4＝0.6％
・発熱性好中球減少症：All Grade＝3.9％、Grade3～4＝3.9％
・末梢神経障害：All Grade＝2.5％、Grade3～4＝0％
・汎血球減少：All Grade＝0.6％、Grade3～4＝0.3％
レジメンチェックポイント
①Ipilimumabの投与延期・中止基準の確認
・Grade2の副作用（内分泌障害および皮膚障害を除く）/Grade3の皮膚障害/症候性の内分泌障害：Grade1以下またはベースラインに回復するまで投与を延期する。内分泌障害については症状が回復するまで投与を延期する。上記基準まで回復しない場合は投与を中止する
・Grade3以上の副作用（内分泌障害および皮膚障害を除く）/局所的な免疫抑制療法が有効でないGrade2以上の眼障害/Grade4の皮膚障害：投与を中止する
②Pemetrexedの減量基準の確認
【血液毒性】
・最低好中球数<500/mm3および最低血小板数≧50,000/mm3：前回の用量の75％
・最低好中球数にかかわらず最低血小板数<50,000/mm3：前回の用量の75％
・最低好中球数にかかわらず出血を伴う最低血小板数<50,000/mm3：前回の用量の50％
【非血液毒性】
・CTC GradeO～2の神経毒性：前回の用量の100％
・粘膜炎を除<Grade3または4の毒性：前回の用量の75％
・入院を要する下痢（Gradeは問わない）またはGrade3もしくは4の下痢：前回の用量の75％
・Grade3または4の粘膜炎：前回の用量の50％
※2回の減量後にGrade3もしくは4の血液毒性あるいは非血液毒性が認められた場合、またはGrade3もしくは4の神経毒性が観察された場合は直ちに投与を中止する
③CBDCAの投与量の確認（CaIvertの式より算出）
④Pemetrexedの重篤な副作用の発現を軽減するため、葉酸とビタミンBI2の投与を確認する
⑤相互作用の確認
<CBDCA>
併用注意：アミノグリコシド系抗菌薬（併用により腎障害および聴器障害が増強することがある）
<Pemetrexed>
併用注意：NSAIDs（クリアランスの低下が認められており、血中濃度が増加し、副作用が増強する）、腎毒性を有する薬剤または腎排泄型薬剤（プロベネシド、ペニシリンなどは腎排泄を競合的に阻害し、クリアランスを遅延させ、その結果血中濃度が増加し、副作用が増強する）
<Nivolumab>
併用注意：生ワクチン、弱毒生ワクチン、不活化ワクチン（接種により過度の免疫反応が起こる可能性がある）
副作用対策と服薬指導のポイント
【Nivolumab・Ipilimumab】
免疫チェックポイント阻害薬では、頻度は高くないものの多岐にわたる免疫関連有害事象（irAE）が報告されており、それぞれの特徴や初期症状を指導して、早期に発見・対処することが重要である。irAEとしては間質性肺疾患、重症筋無力症、大腸炎、1型糖尿病、肝機能障害、甲状腺機能障害、神経障害、腎障害などが報告されており、発現時には速やかに専門医への相談を検討する必要がある。irAEの早期発見のためには、通常の検査項目に加えて、心電図・胸部X線・血糖・甲状腺機能・副腎皮質機能検査など医療機関内であらかじめ取り決めをしておくことも重要である。また、本剤投与終了後に重篤な副作用があらわれることもあるので、本剤投与終了後も観察を十分に行う。
また、免疫チェックポイント阻害薬単剤治療時と比較し、免疫チェックポイント阻害薬同士を併用した場合の方が、免疫関連有害事象の毒性の増加が報告されており、毒性管理には注意が必要である
①間質性肺炎
急性肺障害、間質性肺疾患があらわれることがあるので、患者には初期症状（息切れ、呼吸困難、咳嗽、発熱などの有無）を伝え、早期の医療機関への受診について指導する。Grade2の場合には、副腎皮質ステロイド（初回用量：プレドニゾロン換算1～2mg/kg）の投与を考慮する。Grade3～4の重篤な症状の場合で、ステロイドパルス療法などの治療にて48時間を超えても症状が改善しない場合には、適応外使用であることを留意のうえ、免疫抑制薬（インフリキシマブ、シクロホスファミド、ミコフェノール酸モフェチルなど）の投与を考慮する
②大腸炎・重度の下痢
脱水予防のための水分摂取について説明するとともに、症状の急激な悪化または遷延時の医療機関への受診について指導する。止瀉薬であるロペラミドを投与する場合は、irAEによる下痢をマスクする可能性があるため、使用には十分注意が必要である。Grade3以上の重症およびGrade2でも遷延する場合にはステロイド、またはインフリキシマブ5mg/kg（保険適用外）の投与を考慮する。ただし、腸穿孔、敗血症などの合併時にはインフリキシマブ投与は勧められない
③1型糖尿病
劇症1型糖尿病の報告もされているため、口渇、多飲、多尿などの高血糖症状や激しい倦怠感、悪心嘔吐などの糖尿病性ケトアシドーシス症状および早期の医療機関への受診について指導する。1型糖尿病が疑われる場合には専門医と連携するとともに、Atezolizumabの投与を中止し、補液や電解質補充、インスリン投与を開始する。ステロイドの使用にはエビデンスはなく推奨されていない
④甲状腺機能障害
比校的頻度の高いirAEであること、甲状腺機能亢進症（動悸、発汗、暑がり、軟便、体重減少、不眠、振戦、眼球突出）および甲状腺機能低下症（易疲労・脱力感、寒がり、便秘、体重増加、徐脈、眼瞼浮腫、こむら返り、嗄声）の症状を説明する。甲状腺機能障害は、破壊性甲状腺炎に伴う甲状腺機能亢進症を経由して甲状腺機能低下に至る症例も報告されている。甲状腺機能障害は無症状で進行することもあるため、甲状腺刺激ホルモン（TSH）・遊離T3・遊離T4を定期的に測定することを考慮する。なお、副腎機能障害が併発している場合、ヒドロコルチゾンの投与を先行させる
⑤副腎皮質機能低下症
コルチゾール欠乏に伴う易疲労性、食欲不振、消化器症状などやアルドステロン欠乏に伴う低ナトリウム血症、高カリウム血症、低血圧などの症状を伝え、自覚する場合には早期の医療機関への受診について指導する。副腎皮質機能低下を疑う場合には、ACTH、コルチゾールを測定し、内分泌専門医と連携するとともに、ヒドロコルチゾン10～20mg/日より開始し、患者の状態に合わせて調節する。ヒドロコルチゾン開始後は、副腎クリーゼ予防のために自己判断で中断しないことを説明する。また、発熱等で普段と違うストレスがかかる場合には、ヒドロコルチゾンを通常の1.5～3倍量服用するなど、対応方法を事前に確認しておく必要がある
【Pemetrexed・CBDCA】
①急性肺障害・間質性肺炎
Pemetrexedでは急性肺障害、間質性肺炎があらわれることがあるので、胸部X線検査などの観察を十分行う。また、患者には初期症状（発熱、息切れ、空咳）を伝え、症状発現時は早期の医療機関への受診を指導する
②腎障害
CBDCA投与では、予防として水分の摂取の励行を心がける
③Pemetrexedによる毒性軽減の目的のため、葉酸およびビタミンB12製剤を併用していることを指導し、葉酸の服薬アドヒアランス低下を回避する
