07.乳がん

乳がん「トリプルネガティブ」は抗がん剤だけしか使えないのか?分子標的薬の登場も

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トリプルネガティブという言葉の意味がどこからきているかというと「エストロゲン受容体」「プロゲステロン受容体」「HER2」の3つの要素がいずれも「陰性(-)」であることです。

このうち「エストロゲン」と「プロゲステロン」は両者とも女性ホルモンです。乳がんにはホルモン受容体を持っているタイプ(6~7割が該当)と、持っていないタイプ(2~3割が該当)があります。

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ホルモン受容体を持っている=陽性の場合はホルモン療法によって乳がんの進行を抑制できますが、陰性の場合はホルモン療法の効果を期待できません。

HER2とは乳がんの表面にあるたんぱく質の1つです。乳がんのうち約25%にこのたんぱくが存在し、がん細胞の増殖を促していることが分かっています。

HER2が存在することをHER2陽性といいます。陽性の場合はHER2の働きを阻害する分子標的薬(ハーセプチンやタイケルブなど)が使えます。陰性の場合はこれらの薬が使えません。

上記のいずれも陰性である乳がん=トリプルネガティブはホルモン療法と分子標的薬が使えないため、おのずと使える薬は「抗がん剤だけ」となります。

しかし、近年になってトリプルネガティブ乳がんの研究が進み、「トリプルネガティブ乳がんの細分化(さらに細かいカテゴリに分ける)」や、「分子標的薬の臨床研究」が行われるようになっています。

トリプルネガティブにはいくつかのタイプがある

「3つの要素が陰性だから」と、「その他」的な分類をされてきたトリプルネガティブ乳がんですが、実は1つにくくれるカテゴリではなく、トリプルネガティブの中でも様々な特徴(タイプ)があることが分かってきました。

これらをきちんと分類して、それぞれのタイプに合わせて効果が期待できる薬を使おうという研究が行われています。

具体的には遺伝子解析技術を使って、遺伝子の特徴によってトリプルネガティブをサブタイプに分けるという取り組みです。

2016年の段階で発表されているサブタイプの分類は「Basal-like(基底膜細胞様:遺伝子修復機能不全状態のもの/そうでないもの)」「Mesenchymal(間葉系)」「Luminal Androgen Receptor(LAR。管腔アンドロゲン受容体系)」「Immunomodulatory(免疫調節系)」の4つに分けるというものです。

【トリプルネガティブ乳がん 遺伝子の特徴による4分類】

Basal-like 基底膜細胞様:遺伝子修復機能不全状態のもの/そうでないもの
Mesenchymal 間葉系
Luminal Androgen Receptor(LAR) 管腔アンドロゲン受容体系
Immunomodulatory 免疫調節系

まだ乳がん学会やガイドラインなどで公式に採用されている分類ではないですが、このような分類をしつつ、遺伝子解析を推進して個別化治療(個々に適した薬)を探るプロジェクトが進められている段階です。

トリプルネガティブのうち、BRCA遺伝子変異にはPARP阻害薬が使える

乳がんに関連する遺伝子として、BRCA遺伝子があります(BRCA遺伝子には1と2があり、BRCA1、BRCA2と呼ばれます)。

このBRCA遺伝子に変異があると、がんの発症・増殖につながることが分かっています。特にBRCA1の変異はトリプルネガティブ乳がんによく発生しており、先ほどの4分類のなかでは「Basal-like」に分類されます。

またBRCA遺伝子のある乳がんにはPARP(ハープ)阻害薬という分子標的薬が効果を示すことが明らかになっています(アメリカでは承認済み。日本では臨床試験段階)。

これまでトリプルネガティブの乳がんにはハーセプチンなどの分子標的薬が使えず、副作用の強い抗がん剤しか選択肢がなかったのがネックでしたが、「トリプルネガティブでも分子標的薬が使える」という点でこのニュースは注目されているのです。

このPARP阻害薬の名称は「オラパリブ(商品名リンパルザ)」です。日本では治験の最終段階である第3相治験が進められています。海外で承認されているため、日本でも保険適応内でこの治療を受けられる可能性があります。

なお、BRCA遺伝子に変異があるかどうかの検査については、日本では保険適応外です。そのため費用としては20~25万円の検査費がかかります。

免疫調整系のトリプルネガティブには免疫チェックポイント阻害剤を

4分類のうち「Immunomodulatory(免疫調節系)」=免疫に関与する遺伝子が強く発現しているタイプには免疫機能に作用してがんを抑制する薬の効果がテストされています。

がん細胞の中には体の免疫反応を起こさせないようにするPD-L1という物質があり、これによって免疫細胞ががん細胞を攻撃できなくなっていることが分かっています。

この働きを阻害して、免疫細胞にがん細胞を攻撃させようとする薬があり、これを免疫チェックポイント阻害剤といいます。

すでにメラノーマや肺腺がんなどで承認されているニボルマブ(商品名オプジーボ)も免疫チェックポイント阻害剤の1つです。

トリプルネガティブ乳がんに対してはニボルマブではなくペンブロリズマブ(キートルーダ)という免疫チェックポイント阻害剤の臨床試験が行われています。現時点ではまだ臨床試験がはじまったばかりなので経過を待つ必要がありますが、承認されれば大きなインパクトのあるニュースになります。

LAR=管腔アンドロゲン受容体系のタイプにはアンドロゲン阻害薬を

先に述べた4分類のうち「LAR」は、男性ホルモンのアンドロゲン受容体遺伝子が多く発現しているタイプです(エストロゲン受容体は陰性です)。

このタイプにはアンドロゲン阻害薬による治療がテストされています。
このようにトリプルネガティブ乳がんを遺伝子の状態からサブタイプに分類してそれぞれに適した薬を模索するという動きはまだはじまったばかりで、どれも研究段階ではあります。

しかし具体的な臨床に進んでいるため、今後数年の間には新たな治療の道筋が構築されていく可能性が高いといえます。

以上、トリプルネガティブ乳がんについての解説でした。

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こんにちは。がん治療専門アドバイザー、本村です。

私は10年間で4,300名のがん患者さんをサポートしてきました

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